曲妥珠单抗耐药的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌患者治疗仍然是巨大的临床难题。要从根源上解决这一难题，需首先明确其作用机制进而明确耐药机制。抗HER2、抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC）是曲妥珠单抗两大抗肿瘤机制。纵观目前关于曲妥珠单抗耐药机制的各类研究进展，无论基因层面还是信号通路层面的变异，都与HER2有关。然则，有效克服耐药的核心“战术”方向则主要集中于换用或新增联合药物。中国首个自主原研、生产工艺优化、Fc段修饰、具有强效ADCC的创新抗HER2单抗——伊尼妥单抗（inetetamab）近期在国内获批上市，有望为曲妥珠单抗耐药患者带来新的治疗选择。由果析因，愈析愈明
随着曲妥珠单抗应用越来越广泛，部分HER2阳性晚期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗后出现耐药，对这部分患者的治疗仍然是巨大的临床难题。要从根源上解决这一难题、克服耐药，首先需明确其耐药机制。
曲妥珠单抗属IgGl型抗体，可结合HER2受体胞外域Ⅳ。目前研究认为曲妥珠单抗作用机制可分为两大类：一是通过其抗原结合部位（Fab段）与HER2受体胞外域结合，直接抑制肿瘤细胞生长；二是通过其Fc段产生ADCC，即通过Fc段与自然杀伤（NK）细胞、抗原提呈细胞或免疫效应细胞的Fcγ受体Ⅲ结合，使其激活并将抗原-抗体复合物提呈给肿瘤特异性的细胞毒T淋巴细胞及辅助性T淋巴细胞，进而激活肿瘤特异性B淋巴细胞，最终导致宿主自身产生针对特定肿瘤的抗体，杀灭肿瘤细胞。
因此，ADCC机制在曲妥珠单抗治疗中的作用同样重要。Barok等【Barok M, Balázs M, Nagy P, et al. TRAStuzumab decreases the number of circulating and disseminated tumor cells despite tRAStuzumab resistance of the primary tumor. Cancer Lett. 2008;260(1-2):198-208】通过对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞种植小鼠继续使用曲妥珠单抗治疗，发现曲妥珠单抗仍能显著减少循环肿瘤细胞数量，提示对曲妥珠单抗耐药的肿瘤细胞仍对ADCC保持敏感。Petricevic等【Petricevic B, Laengle L, Singer J, et al. Trastuzumab mediates antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and phagocytosis to the same extent in both adjuvant and metastatic HER2/neu breast cancer patients. J Translat Med. 2013;11:307. DOI: 10.1186/1479-5876-11-307】的研究更表明，曲妥珠单抗介导的ADCC不受治疗时间、疾病进展和化疗影响，研究结果支持曲妥珠单抗适用于各期乳腺癌的治疗。
曲妥珠单抗耐药机制主要表现为两方面：其一，基因层面的改变，HER2蛋白构象改变，影响到曲妥珠单抗与HER2的结合，从而影响疗效。其二，信号通路的变异，包括HER2下游信号传导通路异常活化及其他旁路信号通路活化。
可见，曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的作用机制依赖于抗HER2和ADCC两方面。而曲妥珠单抗耐药机制则与HER2有关。
必须强调的是，对于HER2阳性乳腺癌患者，全程的抗HER2治疗都需始终放在首位，也已是国内外学术界共识。换言之，即使发生疾病进展，持续的抗HER2治疗也是相当必要的。既往的基础和临床研究结果、真实世界临床实践都显示，曲妥珠单抗耐药后，继续使用曲妥珠单抗联合其他药物（即更换先前联合的药物种类），比停用曲妥珠单抗疗效更好。其中极具代表性的经典研究HERMINE试验便力证了这一点：在曲妥珠单抗一线治疗后进展的转移性乳腺癌患者中，相较于进展后立即停用曲妥珠单抗并更换化疗方案组，继续使用曲妥珠单抗并更换化疗方案组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都显著延长。由此也奠定了曲妥珠单抗耐药后仍可跨线使用的地位。
伊尼妥单抗获批上市
由三生国健研发的中国首个自主原研、生产工艺优化、Fc段修饰、具有强效ADCC的创新抗HER2单抗——伊尼妥单抗应运而生，近期在国内获批上市。伊尼妥单抗针对HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和安全性已在前期临床研究中得到充分证实，作为国产原研创新药，其独特的良好可及性优势更有望为国内患者同胞带来更大福利。
伊尼妥单抗的可变区与曲妥珠单抗相似，具有2个与曲妥珠单抗相同的Fab片段，各214个氨基酸；但伊尼妥单抗的恒定区被进一步优化——Fc段重链恒定区第359和361位氨基酸被修饰（伊尼妥单抗为D359、L361，曲妥珠单抗为E359、M361），使其激活机体免疫系统的能力显著增强。
我国近年来的乳腺癌患者生存率已非常接近西方发达国家水平，而我国乳腺癌患者总体临床分期偏晚，可见我们的治疗水平已不劣于国外。作为中国首个自主原研、生产工艺优化、Fc段修饰、具有强效ADCC的创新抗HER2单抗——伊尼妥单抗，有望为乳腺癌患者带来新的治疗选择。殷切冀望在新时代下，以三生国健为代表的中国民族生物医药企业，能够更多助力中国乳腺癌治疗发展。
